Resistenza ai farmaci HIV e strategie terapeutiche: nuovi dati e approcci clinici

Analisi dei dati globali sulla resistenza ai farmaci antiretrovirali, efficacia dei regimi di trattamento e nuove opzioni terapeutiche per pazienti con HIV mul…

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Resistenza ai farmaci HIV e strategie terapeutiche: nuovi dati e approcci clinici

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Resistenza ai farmaci HIV e strategie terapeutiche: nuovi dati e approcci clinici

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L'uso diffuso della terapia antiretrovirale (ART) ha trasformato radicalmente la gestione dell'infezione da HIV, consentendo a decine di milioni di persone di accedere al trattamento. Secondo i dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, a dicembre 2024, 31,6 milioni di persone stavano assumendo ART, un incremento significativo rispetto ai 7,7 milioni del 2010. I regimi di prima linea raccomandati dall'OMS, basati su dolutegravir, mostrano alta efficacia: evidenze programmatiche da paesi a basso e medio reddito indicano che oltre il 95% degli adulti mantenuti in cura raggiunge la soppressione virale entro 6-24 mesi di trattamento.

Tuttavia, l'aumento dell'uso dei farmaci antiretrovirali è stato accompagnato dall'emergere della resistenza ai farmaci HIV, causata da cambiamenti nella struttura genetica del virus che compromettono la capacità dei medicinali di bloccarne la replicazione. Tutti i farmaci antiretrovirali, inclusi quelli delle classi più recenti, sono a rischio di diventare parzialmente o completamente inattivi a causa dell'emergere di virus resistenti. La sorveglianza della resistenza ai farmaci HIV fornisce ai paesi evidenze per ottimizzare i risultati del trattamento a livello individuale e di popolazione.

Dati sulla resistenza al dolutegravir

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Il rapporto OMS 2024 sulla resistenza ai farmaci HIV riporta che i dati globali sull'emergere della resistenza al DTG rimangono limitati. Tuttavia, in coorti pubblicate, la resistenza al DTG è stata osservata fino al 4,8% dei partecipanti senza soppressione virale. Studi recenti supportati dal Piano di Emergenza Presidenziale degli Stati Uniti per l'AIDS Relief in 4 paesi a basso e medio reddito riportano stime di prevalenza della resistenza al DTG tra individui che ricevono ART a base di DTG con viremia rilevabile, variabili dal 3,9% nelle persone senza soppressione virale in ART da almeno 9 mesi, al 19,6% in persone con precedente esperienza di trattamento intensiva.

Uno studio di modellizzazione dal Sudafrica proietta un rapido aumento della resistenza HIV al DTG associata al fallimento dell'ART a base di DTG, in crescita dal 18% nel 2023 al 42% entro il 2035, se non vengono adottate misure di mitigazione. Sono necessari maggiori dati da sondaggi standardizzati sulla resistenza acquisita e da coorti osservazionali longitudinali da paesi di tutte le regioni per fornire informazioni approfondite sui fattori di rischio e sui modelli di emergenza della resistenza tra individui esposti a regimi ART a base di DTG.

Resistenza pre-trattamento e trasmissione

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La resistenza ai farmaci può essere riscontrata in alcune persone prima che inizino il trattamento. Questo tipo di resistenza può essere trasmessa al momento dell'infezione o acquisita durante trattamenti precedenti. Secondo il rapporto OMS 2024, 11 paesi hanno riportato dati sulla prevalenza della resistenza pre-trattamento al DTG tra adulti che iniziano ART. Solo un paese ha rilevato DTG a una prevalenza molto bassa dello 0,2%, attribuita a una rara mutazione dell'integrasi non polimorfica. Tuttavia, questi sondaggi sono stati condotti prima dell'introduzione del DTG o durante le prime fasi di transizione in questi paesi.

I livelli di resistenza pre-trattamento alla rilpivirina tra individui che iniziano ART senza precedente esposizione a farmaci ARV variavano dallo 0,0% in Tagikistan nel 2016 al 16,6% in Eswatini. Questi dati suggeriscono che se la RPV dovesse essere usata in combinazione con cabotegravir come ART a lunga azione, sarebbe necessario il test di resistenza HIV pre-trattamento in alcuni contesti per identificare coloro senza resistenza alla RPV.

Un caso documentato di resistenza al DTG è stato identificato in un neonato non precedentemente trattato la cui madre era in ART a base di DTG. Questo caso sottolinea l'importanza di rafforzare gli sforzi di sorveglianza nei neonati e garantire una gestione efficace dei carichi virali materni elevati durante la gravidanza e l'allattamento per prevenire la trasmissione di ceppi HIV resistenti.

PrEP e resistenza ai farmaci

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Molte persone che vivono in situazioni considerate ad alto rischio di esposizione all'HIV assumono farmaci per ridurre la probabilità di contrarre la malattia. L'OMS raccomanda che la profilassi pre-esposizione (PrEP) sia offerta come scelta aggiuntiva per la prevenzione dell'HIV. L'infezione da HIV è poco frequente tra gli individui che assumono PrEP. Tuttavia, tra le persone che contraggono l'HIV nonostante l'uso di PrEP, l'emergere della resistenza ai farmaci è comune.

In una revisione della letteratura pubblicata nel rapporto OMS 2024, su 310 sierconversioni riportate durante l'assunzione di PrEP orale contenente tenofovir tra il 2020 e il 2023 in contesti clinici, il 20% presentava resistenza a tenofovir o lamivudina, con prevalenza di resistenza più di 10 volte superiore se la PrEP era iniziata durante un'infezione non diagnosticata.

Le opzioni PrEP a lunga azione, come cabotegravir e lenacapavir, rappresentano avanzamenti nella prevenzione dell'HIV. Il cabotegravir a lunga azione, somministrato ogni due mesi, è altamente efficace. Tuttavia, gli individui che contraggono l'HIV durante l'uso di cabotegravir a lunga azione possono portare virus resistente al DTG, componente chiave dei regimi ART preferiti dall'OMS. Al contrario, lenacapavir, somministrato ogni sei mesi, non ha resistenza crociata prevista con i regimi attualmente raccomandati dall'OMS in caso di infezione. La maggior parte delle mutazioni di resistenza associate a lenacapavir nota ha anche una capacità replicativa ridotta, limitando il potenziale per una trasmissione sostenuta.

Persistenza del trattamento e switch terapeutico

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Uno studio retrospettivo di coorte condotto utilizzando dati Medicare Fee-For-Service e Medicare Advantage dal gennaio 2017 al dicembre 2022 ha esaminato i pattern di persistenza del trattamento e switch tra persone con HIV assicurate Medicare con bassa aderenza all'ART o significative interruzioni del trattamento prima di riavviare l'ART. Su 30.205 pazienti con esperienza di trattamento, 6.140 avevano bassa aderenza al regime indice e 7.227 avevano significative interruzioni del trattamento prima di riavviare l'ART.

In entrambi i gruppi, il rischio di non persistenza del trattamento era significativamente inferiore per i pazienti che iniziavano B/F/TAF rispetto a DTG/ABC/3TC e regimi multi-tablet, ma simile per DTG/3TC. Il rischio di switch del trattamento era inferiore per coloro che iniziavano B/F/TAF rispetto a tutti gli altri regimi ART valutati. Tra i pazienti assicurati Medicare con bassa aderenza o significative interruzioni delle cure, coloro che ricevevano B/F/TAF avevano un rischio inferiore di switch rispetto ad altri regimi ART.

Resistenza multiclasse e terapia di salvataggio

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Secondo il rapporto WHO sulla resistenza ai farmaci HIV, la prevalenza della resistenza acquisita e trasmessa HIV in individui naive all'ART è aumentata esponenzialmente negli ultimi anni. La prevalenza di resistenza a tre e quattro classi è stimata tra il 5 e il 10% in Europa e inferiore al 3% in Nord America. Gli sforzi globali sono necessari per progettare strategie efficaci per affrontare la resistenza ai farmaci HIV: monitoraggio routinario del carico virale, miglioramento dell'aderenza al trattamento, genotipizzazione della resistenza, cambio di regime se indicato e selezione delle combinazioni più efficaci.

Nuovi tipi di antiretrovirali con nuovi meccanismi d'azione sono stati sviluppati negli ultimi anni. Fostemsavir è il primo inibitore dell'attacco approvato dalla FDA indicato per adulti pesantemente trattati con HIV-1 multiresistente. Nello studio BRIGHTE, fostemsavir ha mostrato tassi sostenuti di soppressione virologica: la proporzione di partecipanti che ha raggiunto carica virale HIV non rilevabile era del 53% alla settimana 24, 54% alla settimana 48 e 60% alla settimana 96.

Ibalizumab, il primo anticorpo monoclonale approvato per il trattamento dell'infezione HIV-1, è un inibitore post-attacco a lunga azione che si lega al dominio extracellulare CD4. In combinazione con altri antiretrovirali, è indicato per il trattamento di adulti pesantemente trattati con infezione HIV-1 multiresistente con opzioni di trattamento limitate o nessuna. Lo studio di fase III TMB-301 ha mostrato che ibalizumab più un regime di background ottimizzato ha ridotto significativamente il carico virale HIV-1 alla settimana 25, con soppressione virale riportata nel 43% dei partecipanti.

Lenacapavir: nuovo inibitore del capside

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Lenacapavir, il primo inibitore del capside HIV a lunga azione, è stato approvato nell'agosto 2022 nell'Unione Europea e nel dicembre 2022 negli Stati Uniti per il trattamento dell'infezione HIV, in combinazione con altri antiretrovirali, in pazienti con HIV multiresistente con scelte di trattamento molto limitate. È l'unica opzione di trattamento HIV che può essere somministrata due volte l'anno, in una formulazione sottocutanea a lunga azione.

L'approvazione di lenacapavir è stata supportata dai risultati dello studio globale CAPELLA di fase 2/3, che ha coinvolto pazienti pesantemente trattati con HIV-1 multiresistente. L'83% dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir in combinazione con un regime di background ottimizzato ha raggiunto la soppressione virale alla settimana 52; è stato riportato un aumento medio del conteggio CD4 di 83 cellule/μL. Lenacapavir non ha resistenza sovrapposta con alcuna terapia antiretrovirale attualmente approvata.

Pattern di switch delle classi di farmaci ancora

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Uno studio trasversale di coorte ha estratto dati di 28.089 persone che vivono con HIV dal Database Nazionale delle Richieste di Assicurazione Sanitaria del Giappone. Un totale di 3.108 pazienti (19,3%) ha cambiato classe di farmaco ancora dal primo al secondo regime. I tassi di switch sono aumentati continuamente per 8 anni per gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (14,9-65,5%) e gli inibitori della proteasi (PI) (13,2-67,7%), con tempo mediano di switch rispettivamente di 1.826 e 1.583 giorni. Gli inibitori del trasferimento dell'integrasi (INSTI) hanno mantenuto un basso tasso di switch (3,0-7,6%). La maggior parte dei pazienti trattati inizialmente con NNRTI e PI è passata a INSTI indipendentemente dai tempi di switch.

Regimi a due farmaci

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La terapia di combinazione con tre agenti antiretrovirali è stata parte integrante del trattamento HIV-1 di successo dal 1996. L'uso di regimi a due farmaci è un modo per ridurre l'esposizione lifetime ai farmaci antiretrovirali mantenendo i benefici della soppressione virale. Studi randomizzati hanno mostrato la non inferiorità virologica di alcuni regimi a due farmaci rispetto ai comparatori a tre farmaci. Le combinazioni a due farmaci sono ora raccomandate nelle linee guida per il trattamento e includono il primo regime antiretrovirale a lunga azione per il trattamento dell'HIV-1.

I regimi a due farmaci raccomandati differiscono nei rischi e nei fattori associati al fallimento virologico e alla resistenza emergente. La tollerabilità, la sicurezza, i profili metabolici e le interazioni farmacologiche dei regimi a due farmaci variano anche in base ai farmaci costituenti. Nessun regime a due farmaci attuale è raccomandato per persone con epatite B cronica poiché nessuno include tenofovir. I regimi a due farmaci hanno aumentato le opzioni per le cure personalizzate.

Regimi orali a due farmaci di successo negli studi di fase 3 includono un agente con alta barriera alla resistenza, specificamente dolutegravir o un inibitore della proteasi potenziato, combinato con un agente che blocca la trascrittasi inversa HIV-1. Nonostante le similitudini, questi regimi a due farmaci mostrano differenze nel rischio di emergenza di resistenza durante il rebound virologico. I regimi raccomandati preservano la regola "non rilevabile uguale non trasmissibile", un beneficio cruciale della terapia antiretrovirale poiché la trasmissione HIV non si verifica in partner sessuali sierodiscordanti quando il carico virale è soppresso a meno di 200 copie/mL.

Terapia di terza linea

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La terapia antiretrovirale di terza linea è associata ad alti tassi di soppressione virale tra i pazienti con infezione HIV che non rispondono ai regimi di seconda linea. Una revisione sistematica e meta-analisi di 15 studi pubblicati tra il 2015 e il 2023 ha esaminato gli esiti virologici tra 1.768 pazienti con infezione HIV in ART di terza linea che non erano riusciti a raggiungere la soppressione virale con regimi di seconda linea. Nell'analisi aggregata, il 76,6% dei pazienti che sono passati da ART di seconda a terza linea ha raggiunto la soppressione virale. Il 70,7% dei pazienti ha raggiunto cariche virali HIV non rilevabili (≤50 copie/mL).

L'analisi ha rivelato risultati simili tra i pazienti passati ad ART di terza linea, con alti tassi di soppressione virale osservati a 6 e 12 mesi (75,5% e 78,6% rispettivamente) e tra quelli in paesi a basso e medio reddito (77,8%). Il tasso di soppressione virale era simile tra pazienti più anziani e più giovani (78,4% vs 78,9%). Comprendere l'efficacia della terapia antiretrovirale di terza linea in individui che non rispondono ai farmaci di seconda linea è cruciale per migliorare le strategie di trattamento.

Considerazioni sul cambio di terapia

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Ci sono molte ragioni per cui un paziente può potenzialmente beneficiare di un cambiamento nella terapia antiretrovirale, anche quando ha livelli di RNA HIV costantemente soppressi. Le ragioni comuni per considerare il cambio includono la gestione o prevenzione di effetti avversi a breve o lungo termine, alto carico di pillole, difficoltà con i requisiti alimentari o interazioni farmacologiche problematiche. Considerazioni aggiuntive possono includere gravidanza, costi, cambiamenti nella copertura assicurativa o desiderio di allineare il regime a quello del partner.

Gli inibitori del trasferimento dell'integrasi sono diventati i farmaci ancora preferiti e più utilizzati nei regimi antiretrovirali. L'uso di dolutegravir e bictegravir si è espanso negli ambienti clinici grazie all'eccellente tollerabilità, alta barriera alla resistenza, minime interazioni farmacologiche e dosaggio conveniente una volta al giorno. Dati recenti di studi retrospettivi sullo switch hanno rilevato che tale passaggio può portare a un aumento di peso e BMI per alcuni individui, particolarmente nei primi 6-12 mesi dopo il cambio.

Il principale obiettivo di qualsiasi cambio di terapia antiretrovirale è migliorare la qualità di vita del paziente mantenendo la soppressione virologica. Qualsiasi potenziale cambio dovrebbe assimilare una composizione di tutti i risultati passati dei test di resistenza ai farmaci. È essenziale rivedere l'elenco dei farmaci attivi del paziente per potenziali interazioni farmacologiche e considerare requisiti alimentari, potenziali effetti collaterali e costi o disponibilità del nuovo regime.

Questo articolo è una sintesi basata esclusivamente sulle fonti elencate.

Implicazioni e scenari

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L'espansione dell'accesso alla terapia antiretrovirale comporta sfide crescenti nella gestione della resistenza ai farmaci HIV. Le proiezioni indicano che senza interventi di mitigazione, la resistenza al dolutegravir potrebbe aumentare significativamente nei prossimi anni.

  • Scenario 1: Se le tendenze attuali persistono, la resistenza al DTG potrebbe compromettere l'efficacia dei regimi di prima linea, rendendo necessaria una revisione delle raccomandazioni terapeutiche globali.
  • Scenario 2: L'introduzione di opzioni PrEP a lunga azione come lenacapavir potrebbe ridurre il rischio di resistenza crociata rispetto a cabotegravir, influenzando le strategie preventive future.
  • Scenario 3: I pazienti con resistenza multiclasse potrebbero beneficiare di nuovi farmaci come fostemsavir e ibalizumab, ampliando le opzioni di terapia di salvataggio.

Cosa monitorare

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  • L'evoluzione della resistenza pre-trattamento al DTG nelle nuove coorti di pazienti.
  • L'impatto della persistenza del trattamento con B/F/TAF sui tassi di soppressione virale a lungo termine.
  • L'efficacia dei programmi di sorveglianza della resistenza nel guidare le decisioni di politica sanitaria.

Nota editoriale: questa sezione propone una lettura analitica dei temi trattati, senza introdurre dati fattuali non presenti nelle fonti.

Fonti

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